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Alfa-sinucleina y neurotransmisión de dopamina

Una de las primeras cosas que quiero saber esqué relación guarda la alfa-sinucleína con la dopamina, ya que en la enfermedad de Parkinson siempre he oído disminución de dopamina y presencia de cuerpos de Lewy, pero desconoazco la relación entre ambas. Para empezar, he utilizado la siguiente revisión: Alpha-synuclein modulates dopamine neurotransmission. doi:10.1016/j.jchemneu.2016.06.001.

Estos son los datos que he obtenido como resumen.

Modelos animales donde se comprueba la función de la alfa-sinucleína

En varios modelos animales donde se suprime el gen de la sinucleína (knockout) se observa que disminuye la dopamina de la zona estriatal y de la zona negra.

Sin embargo, en modelos donde se ha sobreexpresado la sinucleína, se ve también una disminución de dopamina en relación con el control, así como una diminución de tirosina hidroxilasa. También se ve difeencia en resultados según el modelo utilizado. (Empleo de promotor PDGF-beta o mu-thy-1).

En modelos de ratones con sobrexpresión de alfa-sincleina a través de BAC encuentran una temprana disminución de dopamina por dismunución de vesículas que precede a la disminución de la actividad neuronal (sólo en neurona dopaminérgicas nigroestriatales).

Influencia de alfa-sinucleína en la regulación del calcio

La desregulación del calcio intracelular aumenta la susceptibilidad de muerte neuronal.

Por otro lado, la administración de alfa-sinucleina o de su dominio NAC provoca la apertura de canales de calcio, pero si se aplica beta-sinucleina que tiene un domonio NAC menos, esto no ocurre.

—> dominio NAC tiene influencia en el flujo de calcio

En cortes estriatales se ve que estimula la liberación de dopamina, tanto a través de vesículas como la asociada a DAT.

Otros equipos constataron que en células SH-SY5Y este aumento de movilización de calcio en neuronas corticales se producía con oligómeros de alfa-sinucleína pero no con monómeros

Influencia de la alfa-sinucleína en la liberación de neurotransmisores

El aumento de alfa-sinucleína disminuye el tráfico vesicular desde el retículo endoplásmico hacia el aparato de Golgi.

Se observa que los ratones knockout para alfa-sinucleína presentan elevadas concentraciones de dopamina, lo que sugiere que la alfa-sinucleína tiene un rol en la neurotransmisión.

Sin embargo los ratones que sobreexpresan esta proteína presentan disminución de la neurotransmisión por inhibir la maduración de las vesículas ( priming) así como su anclaje a la zona de liberación (docking)

Influencia de la alfa-sinucleína en la síntesis, almacenamiento y liberación de dopamina

Síntesis de dopamina

En células MN9D se observa una disminución de la actividad de la tirosina hidroxilasa, ya que se queda en su forma inactiva fosforilada. Esto se debe a que la alfa-sinucleína activa la fosfatasa que desfosforila la enzima en su residuo Ser40, dejándola en su forma inactiva, por tanto, no se puede sintetizar dopamina.

Almacenamiento de dopamina

El almacenamiento de dopamina en vesículas se consigue por el VMAT2  (vesicular monoamine transporter), y esto podría reducir el daño causado por los metabolitos de este neurotransmisor.

En modelos knockdown de alfa-sinucleína se ha visto un aumento de VMAT, mientras que una sobreexpresión disminuye la expresión o actividad del transportador, lo que se ha visto que aumenta el estrés oxidativo.

Tras este descenso del almacenamiento, se constata un aumento de la degeneración neuronal.

Transporte de dopamina

No se conoce si el transporte de dopamina hacia el interior de la neurona presináptica mediado por DAT  está alterado o no por la sobreexpresión de alfa-sinucleína, ya que en unos casos disminuye la expresión del transportador, en otros aumenta y en otros no se observan cambios. 

Podría ser que estas diferencias en los resultados se debieran a los modelos animales empleados, a diferentes concentraciones de alfa-sinucleína utilizadas o a la conformación de esta.

Aclaramiento de dopamina

El aumento de alfa-sinucleína disminuye la recogida de dopamina mediada por DAT.

Si la proteína se encuentra cercana a la membrana interactúa con DAT, lo que altera la onductancia del transportador y por tanto la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas y la neurotransmisión de dopamina.

Liberación  de dopamina  mediada por DAT  

El flujo de dopamina mediado por DAT está regulado por la concentración de calcio intracelular, la cual a su vez se ve aumentada por la sobreexpresión de alfa-sinucleína.

Notas:

  • en todos los casos se habla de sobreexpresión de sinucleína pero en ninguna ocasión se menciona su agregación –>¿acaso la sbreexpresión de la proteína provoca la formación de los agregados?
  • la alfa-sinucleína es esencial para la neurotransmisión de dopamina, por lo que habría que regular su sobreexpresión, pero en ningún caso eliminarla (no así sus agregados -cuerpos de Lewy).
  • ¿Cómo se produce esta sobreexpresión? ¿Genética o disfunciones?
  • pregunta todavía sin resolver: ¿qué relación hay entre los cuerpos de Lewy y la muerte de neuronas dopaminérgicas?

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