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α-sinucleína y la enfermedad de Párkinson

¿Qué es la α-sinucleína?

La α-sinucleína es una proteína intracelular que se encuentra en el citoplasma de las neuronas, muy próxima a la terminal presináptica (2).

Está constituida por una cadena de 140 aminoácidos de 14kDa y en su forma nativa, se encuentra en forma de monómeros desordenados que poco  a poco adquieren conformación de alfa-hélice (3,6,8).

La α-sinucleína parece ser la principal responsable de la enfermedad de Parkinson, aunque también se encuentra aumentada  en pacientes de alzheimer y en personas con síndrome de Down (5).

Consta de tres dominios:

  • Dominio N-terminal, donde hay una secuencia KTKEGV que se repite varias veces, y es la que le permite anclarse a moléculas lipídicas (7)
  • Dominio central hidrofóbico (NAC) , de carácter no amiloide (non amyloide component) que parece ser fundamental para la fibrilación (5)
  • Dominio C-terminal con gran cantidad de cargas negativas, muy susceptible de ser fosoforilado (6) , tiene actividad chaperona-like y su eliminación provoca un aumento de su agregación (5)

Modificaciones genéticas en la Enfermedad de Párkinson

Se ha visto que un aumento en la expresión del gen SNCA que codifica la α-sinucleína aumenta el riesgo de padecer EP, tal y como se ha visto en pacientes que expresan una tercera copia del gen, o incluso un fragmento extra de este. (2,5)

Algunas modificaciones en la secuencia genética del SNCA también aumenta la probabilidad de padecer EP. Son mutaciones autosómicas dominantes que pueden provocar diferentes variaciones (5)

  • Ala53Thr : es una mutación G-A que tiende a que la alfa-sinucleína forme más láminas beta y por tanto se agregue más
  • Ala30Pro: in vitro
    • disminuye la unión de alfa-sinucleína  a vesículas,         
    •  disminuye la formación de la estructura alfa-hélice,
    •  disminuye la actividad chaperona-like
    •  disminuye el control del plegamiento del complejo de proteínas SNARE

Presentando ambas mutaciones la α-sinucleína se agrega más rápida in vitro que si presenta sólo una de ellas.

Pueden existir mutaciones en otros genes que están implicados en las vías de degradación de α-sinucleína, como LRKK2, lo que hace que disminuya su eliminación (2).Otros genes donde se han encontrado mutaciones son los PARK-2, PARK-7 o PINK.

Funciones de α-sinucleína

La α-sinucleína parece estar implicada en varias actividades:

  • modulación del transporte sináptico
  •  chaperona-like, lo que ayuda a prevenir la acumulación de proteínas desnaturalizadas (6)
  • inicia el ensamblaje de las proteínas del complejo SNARE
  • plasticidad sináptica
  • regulación de enzimas como tirosina hidroxilasa (TH), mitogen-activatedproteinkinase (MAPK) y fosfolipasa D (PLD) (5,6)

Además puede interaccionar con colesterol y otros lípidos, lo que podría provocar un cambio conformacional en la alfa-sinucleína, creándose un canal, lo que presupone que podría provocar el daño cognitivo (6).

También se ha observado que la alfa-sinucleína puede desplazarse de unas células a otras, de forma similar a un prión, lo que provocaría los síntomas cognitivos y la neuroinflamación constatados en la EP (2, 4)

Fisiopatología

Aunque se desconoce el mecanismo, se sabe que la α-sinucleína se acumula formando los llamados cuerpos de Lewy, y varios estudios muestran una relación entre la presencia de estos agregados y los síntomas motores  y cognitivos de la enfermedad.

Se conoce que la administración de MPTP provoca síntomas parkinsonianos, pero a una escala más pequeña se observan una disminución en:

  • Neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra compacta
  • Neuronas noradrenérgicas del locus ceruleus
  • Neuronas serotoninérgicas del núcleo del rafe
  • Neuronas colinérgicas del núcleo pedúnculopontino

Esto podría estar relacionado con los metabolitos MPP que se generan derivados del MPTP, que inhiben el complejo I mitocondrial, lo cual provoca estrés oxidativo, aumentando la oxidación y nitración de alfa-sinucleína, lo que conlleva a que la proteína se agregue más (2,7).

Formación de agregados de α-sinucleína

La presencia de muchos monómeros de α-sinucleína hace que en una primera nucleación estos monómeros se vayan juntando y empiece a formar oligómeros.

En una segunda etapa, estos oligómeros dan lugar a protofibrillas que generarán fibras y darán lugar a los cuerpos de Lewy. Es mucho más rápida la formación de fibras a partir de fibras ya existentes (es decir, su elongación), que la formación de novo partiendo de monómeros ( su barrera energética es mucho más baja) (3).

Los oligómeros sufren un proceso aún poco conocido por el que pasan de tener una conformación benigna a otra tóxica en forma de lámina beta, que es la que da lugar posteriormente a las fibras. Parece ser que los oligómeros son más tóxicos que los propios cuerpos de Lewy, y que la nucleación secundaria podría ser la base de la propagación célula-célula (3).

Además estos oligómeros pueden asociarse a la bicapa lipídica e inducir un aumento de la permeabilidad celular.

Los agregados poseen diferentes morfologías según el número de cadenas entrelazadas, pero parece que hay unos patrones de ensamblaje para todas (3).

Transmisión de α-sinucleína entre células

La secreción de α-sinucleína al exterior de la neurona ocurre por una vía dependiente de calcio (visto en células SH-SY5Y) y del retículo endoplasmático-Golgi, dependiente de canales de sodio (6)

Una vez en el medio extracelular, su transmisión de una célula a otra podría hacerse a través del receptor de heparansulfatoproteoglicano (HSPG), el cual internaliza virus, apolipoproteína E, proteína beta-amiloide y α-sinucleína. Este receptor puede inhibirse con heparina, y la captación de α-sinucleína tiene lugar en oligodendrocitos que poseen este receptor, pero no en la glía, lo que supondría una diana terapéutica para el tratamiento de EP (2). También podría hacerse por endocitosis dependiente de dinamina (visto en células SH-SY5Y).

También se une a proteína de membrana como LAG63, cuya disminución de su expresión conlleva a un descenso en la agregación de la proteína y a mejorar los síntomas motores en ratones.(2)

Otra proteína es la neurexina 1beta, la cual media la captación de alfa-sinucleína agregada y acetilada. Este detalle de la acetilación es importante para considerar las modificaciones postraduccionales y su posible unión a diferentes receptores.(2)

Pero los cuerpos de Lewy son muy grandes para ser transmitidos entre células, lo que indica que deberían fragmentarse previamente a través de proteasas. La disminución de pH también aumenta la rotura de fibras (2).

 La chaperona 14-3-3 previene la propagación célula-célula a través de la liberación de alfa-sinucleína a los exosomas

Influencia de α-sinucleína en el deterioro cognitivo

Según el estadío de la enfermedad de Párkinson, podemos encontrar alfa-sinucleína en diferentes partes del cerebro:

En las etapas iniciales aumenta en:

  • núcleo motor dorsal del nervio vago
  • Locus ceruleus
  • Sustancia negra

En etapas más avanzadas ya se puede encontrar en el córtex cerebral, lo que hace que se muestren síntomas motores y cognitivos.

También se encuentran agregados en el hipocampo, y dicha presencia se correlaciona con una pérdida de volumen en la zona CA2, lo que ha demostrado una disminución en la capacidad de aprendizaje, debido a una disminución en el potencial a largo plazo (LTP) por una exposición prolongada a alfa-sinucleína. Este LTP podría deberse a un aumento continuado de la activación de receptores NMDA y AMPA, así como una inducción de calcineurina ligada a una disminución de CREB, esta última por la alfa-sinucleína extracelular presente.

Esta implicación calcineurina-CREB también podría estar ligada a una muerte neuronal dependiente de calcineurina (6)

Al encontrarse esta disminución cognitiva también se observan  alteraciones en el córtex prefrontal y en el núcleo caudado, lo que sugiere una atrofia regional (6)

Referencias:

2.Hijaz, B.A., Volpicelli-Daley, L.A. Initiation and propagation of α-synuclein aggregation in the nervous system. Mol Neurodegeneration15, 19 (2020). https://doi.org/10.1186/s13024-020-00368-6

3.Cremades, N. and Dobson. (2018), The contribution of biophysical and structural studies of protein self-assembly to the design of therapeutic strategies for amyloid diseases.Neurobiology of Disease 109 : 178–190. doi: 10.1016/j.nbd.2017.07.009

4.Valera, E. and Masliah, E. (2016), Combination therapies: The next logical Step for the treatment of synucleinopathies?. Mov Disord., 31: 225-234. doi:10.1002/mds.26428

5.Waxman 2009 Waxman EA, Giasson BI,Molecular mechanisms of alpha-synuclein neurodegeneration.Biochim Biophys Acta. (2009) Jul;1792(7):616-24. doi: 10.1016/j.bbadis.2008.09.013

6.Daradkeh, Huda & Saleh, Ayeh & Yao, Hailan & Cui, Jie & Shen, Yong & Li, Rena. (2015). Mini review: Linkage between α-Synuclein protein and cognition. Translational neurodegeneration. doi: 10.1186/s40035-015-0026-0.

7.Fernández-Espejo, E, (2013), Agregación de alfa-sinucleína y degeneración Parkinsoniana. Fisiología: Boletín informativo de la SECF. Universidad de Sevilla. Departamento de Fisiología Médica y Biofísica.  http://hdl.handle.net/11441/31324

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